2021硕果累累 李红良教授团队在心血管代谢性疾病等领域连续取得重要进展

　　在充满机遇和挑战的2021年，李红良教授团队始终聚焦心血管代谢领域国际前沿，面向临床重大需求、突破难点问题，从人才培养、科学研究与转化、推动医学学科发展等各方面都取得了新进展、新成效，全面提升了综合实力，在国际一流科研平台建设征程上取得了新的历史突破。

　　李红良团队研究领域涵盖了心血管疾病、代谢性疾病和新冠肺炎临床大数据研究等领域，阐明了一系列心脏疾病、脂肪肝炎、缺血再灌注损伤等临床重大疾病的重要发病机制，发现了一批关键作用靶点，研发出一系列小分子先导药物。为认识心血管代谢性疾病提供了新的重要理论基础，也为该领域新药开发提供了一系列新的思路及潜在靶点。

　　开发出全新心血管代谢性疾病治疗药物

　　心血管代谢性疾病已成为导致人类死亡的头号杀手。为了解决心血管代谢性疾病的发病机制和临床治疗问题，李红良教授团队近十多年来综合运用生物大数据、疾病动物模型、人工智能药物设计等前沿技术，发现花生四烯酸通路是心脏、肝脏缺血再灌注损伤和脂肪肝炎的核心发病机制，并进一步找到了最关键的治疗靶点—12-脂氧合酶(ALOX12)。根据这一重要靶点，研究团队开发出了3种高效安全的先导化合物，其中一种全新的小分子化合物(IMA-1)可精准靶向ALOX12-ACC1蛋白相互作用，显著抑制小鼠和食蟹猴脂肪肝炎发生发展。更为重要的是，这一新开发的先导化合物不会引起高血脂等副作用。系列研究突破性解决了靶向ACC的副作用问题，破解了靶向ACC治疗脂肪肝炎的困境。

　　系列成果于2021年12月15日作为封面文章在《科学•转化医学》杂志背靠背同时发表，并被列为亮点研究写入12月17日出版的《科学》杂志特刊。同时，科研团队还首次发现ALOX12小分子抑制剂ML355可有效改善小鼠、巴马猪和恒河猴的心脏缺血再灌注损伤，显著提升心功能，为深入探索心脏缺血再灌注损伤、改善心梗患者预后、提高患者生存率提供了重要支撑。

　　图1: A. IMA-1抑制ALOX12和ACC1蛋白互作结构图;图B. IMA-1治疗脂肪肝炎效果(红色染色区域代表肝脏纤维化程度)

　　发现一系列代谢性疾病关键治疗靶点

　　肥胖、2 型糖尿病以及 NAFLD 是代谢综合征的主要诱因，为了更好地解决这些健康威胁，李红良教授团队对疾病发病机制进行了深入探索。采用大规模系统生物学筛选分析、免疫荧光、过表达腺病毒处理等先进技术，研究团队发现TMBIM1是通过降低PPARγ的稳定性而抑制脂肪生成，是一种有效抑制脂肪生成的全新因子，为加深脂肪生成调控机制的认识提供了潜在分子靶点与新思路;发现Nemo样激酶(NLK)作为一种新型肝糖异生负调控因子，促进CRTC2和FOXO1核输出，在糖异生调节网络中起着关键作用，NLK可能成为2型糖尿病的潜在治疗靶点;为了进一步阐明NAFLD的发病机制，团队还发现了一系列重要分子，如MAVS、SNX8、RNF5、RGS5等，它们都是NAFLD发展的关键分子，是NAFLD预防和治疗的潜在药物靶点。系列研究成果发表在Cell Metabolism、Hepatology 等国际权威杂志。

　　图2：TMBIM1调控脂肪生成新机制 图3：NLK促进CRTC2和FOXO1核输出

　　研究发现驱动心血管疾病危险因素

　　心血管疾病已成为全球死亡率增加的主要原因。近年来，随着社会的发展、人民生活水平的提高以及生活方式的改变，代谢危险因素已成为心血管疾病发病率逐年上升的重要原因。李红良教授团队通过应用全球疾病负担研究的方法框架，分析了1990年至2019年全球缺血性心脏病疾病负担和15个相关的一般危险因素，发现代谢危险因素已成为缺血性心脏病的主要驱动因素，并为不同国家及地区缺血性心脏病防治政策的制定提供了有力依据。此外，团队还发表了相关综述总结了代谢因素驱动多种心血管疾病发展的流行病学趋势和病理生理机制等。系列研究成果发表在Cell Metabolism、Cir Res 等国际权威杂志。

　　图4：1990-2019年全球缺血性心脏病病例增加情况

　　解决新冠用药难题、开发风险评估工具

　　新冠病毒仍在威胁全球人类健康。在最初的新冠患者治疗过程中，激素应该如何使用一直是个颇具争议的问题。为了破解这个难题，李红良教授团队通过建立新冠住院患者数据库，开展新冠患者回顾性和多中心队列研究，发现新冠患者入院时嗜中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)> 6.11的患者，使用皮质类固醇激素能够降低他们的死亡风险。因此，该研究首次明确了新冠肺炎治疗中糖皮质激素用药的边界，提出NLR可作为新冠患者是否需要接受激素疗法的判断标准。此外，团队还开发了两种临床适用的新冠风险评估工具(OURMAPCN评分和PAWNN评分)，根据有限数量的临床参数来识别具有较高死亡风险的新冠患者。这些易于实施的风险评估工具能够帮助临床医生及时判断病人风险动态变化，及时调整救治方案并优化医疗资源分配。系列研究成果发表在Cell Metabolism、Med(N Y) 等国际权威杂志。

　　图5：新冠肺炎治疗中糖皮质激素用药的边界

　　据了解，2021年，李红良教授团队已在Cell Metab、Sci Transl Med、Circ Res、Hepatology、Trends Mol Med  等国际权威杂志共发表研究论文29篇，其中SCI影响因子高于10的有15篇，高于20的有5篇。据统计，过去十多年来，团队以人民医院为第一单位共发表研究论文136篇。

　　在学科领域方面，连续七年入选高被引学者。2021年4月22日，国际权威学术出版社爱思唯尔(Elsevier)重磅发布2020“中国高被引学者”(Highly Cited Chinese Researchers)榜单，李红良教授入选临床医学领域榜单。该榜单自2015年首发，至2021年已是第七次发布，李红良教授已连续七年获得此项荣誉。该榜单选出的是各学科最具全球影响力的中国学者，是衡量一位学者科研成果表现和学术能力的重要标准，受到国内外众多媒体和学者的高度关注。

　　2021年9月22日，全球学者库发布了“2020年度中国心血管内科领域高价值论文TOP100”榜单， 武汉大学李红良团队共有10篇论文入围该榜单TOP50，是入选论文数最多的心血管研究团队。

　　据介绍，模式动物研究所是支撑武汉大学医学领域的学科发展、科研水平提升和高层次人才培养的重要载体，同时也是提供医学研究引领性服务的高端科研机构。过去十多年，李红良教授团队坚定不移地以医学学科建设为引领，推动附属医院高质量发展，支撑人民医院和中南医院学科建设、科学研究、人才培养等成效显著。

　　过去十三年来，团队服务人民医院心内科、肿瘤科、消化内科等科室人员1000余人，各科室累计利用研究所平台发表论文700余篇，申请获得并开展国家项目100多项。据2021年10月发布的“2020年度中国医院/中国医学院校科技量值(STEM)”排行榜，人民医院心血管学科排名提升至历史最高第3位;心血管学科科技产出全国第2位。据国际机构检索及分析，全球心血管领域2020年研究活跃度，人民医院居全球第4，中国第3。

　　李红良教授团队稳步推进武汉大学中南医院高起点、高级别、高水平科研平台建设。2021年，医学科学研究中心科研服务能力不断提升，支撑学科发展效果显著。近5年，整体服务人次增长近5倍，2021年服务总量为29.03万人次，中心入驻课题组183个，已实现医院学科全覆盖;已累计培训科研人员4万余人，第二临床学院学硕研究生覆盖比例为100%。各平台精密实验仪器使用机时平均提升约289%，其中，流式细胞仪使用人次年增幅157.1%，全自动玻片扫描仪年增幅229.7%。在学科建设方面，团队通过探索对全院各学科的支撑服务模式，进一步提升了医院学科发展水平。

　　新的一年，团队将以解决重大临床实际问题为导向，不断向科学研究的深度和广度迈进，促进科技成果向现实生产力转化，推动引领医学科技创新发展，为健康事业发展贡献力量。